AGENCIA FAPESP/DICYT – Por primera vez en Latinoamérica, científicos del Centro de Terapia Celular (CTC) −uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs) que cuentan con el apoyo de la FAPESP, con sede en la Universidad de São Paulo (USP) de la localidad de Ribeirão Preto, en Brasil−, pusieron a prueba un tratamiento innovador contra el cáncer, realizado con células reprogramadas del propio paciente.
Dicha técnica, conocida como terapia de células CAR-T, se puso en práctica para tratar un caso avanzado de linfoma difuso de células B grandes, el tipo más común de linfoma no Hodgkin, una enfermedad que afecta a las células del sistema linfático. El paciente, de 63 años, ya había sido sometido infructuosamente a distintas líneas de quimioterapia desde el año 2017.
“La expectativa de vida de ese paciente era de menos de un año. En casos como este, en Brasil, normalmente quedan únicamente los cuidados paliativos. Con todo, menos de un mes después de la infusión de las células CAR-T observamos una mejora clínica evidente, e incluso logramos eliminar la medicación contra el dolor”, comentó Renato Cunha, investigador asociado al CTC. Cunha trabaja en el Hospital de Clínicas, de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la USP (HC-FMRP-USP), en donde coordina el Servicio de Trasplantes de Médula Ósea y Terapia Celular.
El tratamiento con células CAR-T se desarrolló primeramente en Estados Unidos, país en donde lo ofrecen dos laboratorios farmacéuticos a un costo de 400 mil dólares, y eso sin considerar los gastos con internación. En tanto, la metodología que se desarrolló en el CTC tiene un costo aproximado de 150 mil reales, que puede bajar más aún si esta terapia pasa a aplicarse a gran escala.
“Se trata de una tecnología sumamente reciente y de un logro que pone a Brasil en pie de igualdad con los países desarrollados. Es un trabajo de gran relevancia social y económica para el país”, afirmó Dimas Tadeu Covas, coordinador del CTC y del Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología en Células Madre y Terapia Celular, que cuenta con apoyo de la FAPESP y del Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq), vinculado al gobierno federal brasileño.
El primer paciente fue atendido por el equipo del CTC y del Hemocentro del HC-FMRP-USP en la modalidad de tratamiento compasivo, que permite el uso de terapias aún no aprobadas en el país en casos graves y con respecto a los cuales no existe ninguna otra opción disponible. El grupo pretende ahora poner en marcha un protocolo de investigación con una mayor cantidad de voluntarios. “Tenemos otros dos pacientes con linfomas de alto grado en vías de aplicárseles la infusión de células reprogramadas”, comentó Cunha.
Cómo funciona
Con base en muestras de sangre de los pacientes a quienes ha de tratarse, los investigadores aíslan un tipo de leucocitos conocidos como linfocitos T, que están entre los principales responsables de la defensa del organismo, debido a su capacidad para reconocer antígenos existentes en la superficie celular de patógenos o de tumores y desencadenar la producción de anticuerpos.
Con la ayuda de un vector viral (un virus cuyo material genético se altera en laboratorio), se introduce un nuevo gen en el núcleo del linfocito T, que entonces comienza a expresar en su superficie un receptor (una proteína) capaz de reconocer al antígeno específico del tumor que debe combatirse.
“Se lo denomina receptor quimérico porque es mixto. Una parte de un receptor ya existente en el linfocito es conectada con un receptor nuevo, que forma parte de un anticuerpo capaz de reconocer al antígeno CD19 [anti-CD19]. Mediante esta modificación, los linfocitos T son reorientados a los efectos de que reconozcan y ataquen a las células tumorales”, explicó Cunha.
Los leucocitos reprogramados se “expanden” en laboratorio (se los dispone en medio de cultivo para que proliferen) y luego se los infunde en el paciente. Antes del tratamiento, se le aplica a dicho paciente una ligera quimioterapia de modo tal de preparar el organismo.
“Alrededor de 24 horas después de la infusión de las células CAR-T se activa una reacción inflamatoria, en lo que constituye una señal de que los linfocitos modificados están reproduciéndose e induciendo la liberación de sustancias proinflamatorias a los efectos de eliminar el tumor. Además de fiebre, puede producirse una caída acentuada de la presión arterial [un choque inflamatorio] y que haya necesidad de internación en una Unidad de Terapia Intensiva [UTI]. El médico debe tener experiencia con esta técnica y monitorear al paciente constantemente”, dijo.
El jubilado sometido a este protocolo en el HC-FMRP-USP el día 9 de septiembre ya ha superado la etapa crítica del tratamiento, se ha librado de la morfina –que antes se le aplicaba en dosis máxima– y no exhibe más crecimiento de los ganglios linfáticos en el cuello.
“Aparte de esas señales clínicas de mejoría, logramos detectar células CAR-T en su sangre, y esta es la mayor prueba de que la metodología ha funcionado”, dijo Cunha.
De acuerdo con el investigador, solamente al cabo de tres meses será posible evaluar con mayor claridad si la respuesta a la terapia ha sido total o parcial, lo cual depende del perfil biológico del tumor. Los linfocitos reprogramados pueden permanecer en el organismo por el resto de la vida, pero también pueden desaparecer luego de algunos años.
La versión brasileña
El proyecto que hizo posible la producción de las células CAR-T comenzó hace cuatro años y medio, cuando se renovó el apoyo de la FAPESP al CTC. Durante ese período, se llevaron adelante estudios fundamentales sobre las construcciones virales más utilizadas para la modificación génica, como así también se establecieron modelos animales para los estudios preclínicos. Participan en este proyecto alrededor 20 investigadores, inclusive médicos y biólogos celulares y moleculares, incluidos ingenieros especializados en cultivos celulares a gran escala.
Más recientemente, Cunha se incorporó al equipo con su experiencia clínica y de laboratorio adquirida durante una pasantía que realizó en el National Cancer Institute, un centro vinculado a los National Institutes of Health (NIH) de Estados Unidos y pionero en esta técnica. En julio de 2018, el investigador recibió de la Asociación Americana de Hematología (ASH, por sus siglas en inglés) el ASH Research Award y una beca de 150 mil dólares para aportar al desarrollo de la técnica en la FMRP-USP. El proyecto en su conjunto contó con el apoyo económico −sumado a los fondos de la FAPESP y del CNPq− del Banco Nacional de Desarrollo Económico y Social (BNDES) de Brasil, de la Secretaría de Salud de la Gobernación del Estado de São Paulo, del Ministerio de Salud de Brasil y de la Financiadora de Innovación e Investigación Científica (Finep, una agencia del gobierno federal brasileño).
“La metodología que desarrollamos es específica para el tratamiento de linfomas, pero esta misma lógica puede aplicarse a cualquier tipo de cáncer. Estamos trabajando en protocolos destinados al tratamiento de la leucemia mieloide aguda y del mieloma múltiple. También estamos concertando una colaboración con una universidad japonesa cuyo enfoque recae sobre los tumores sólidos, como los del páncreas”, comentó Rodrigo Calado, docente de la FMRP-USP y miembro del CTC.
El objetivo del grupo, según Calado, consiste en desarrollar tratamientos con un costo accesible en países de ingresos medianos y bajos, y pasibles de inclusión en la lista de procedimientos del Sistema Único de Salud de Brasil (el SUS, la red nacional de salud pública del país).
“El costo de la terapia con células CAR-T está muy cerca del valor que gira el SUS para la realización de trasplantes de médula ósea, que actualmente es de alrededor de 110 mil reales. Por eso puede considerarse que este tratamiento es accesible”, dijo Calado.
Covas recordó que el CTC posee un historial en terapias pioneras, entre ellas la aplicación de células mesenquimales para el tratamiento de la diabetes y el trasplante de médula ósea en portadores de anemia falciforme.
“Sólo logramos desarrollar el protocolo de CAR-T de manera relativamente rápida porque contamos con una estructura que se encuentra desde hace mucho tiempo en construcción. Esta inversión de la FAPESP en ciencia básica, en formación de personal y en infraestructura de investigación científica ahora se traduce en nuevos y más eficaces tratamientos contra el cáncer”, dijo el coordinador del CTC.
