Investigadores del CONICET han sintetizado moléculas derivadas de plantas que, en ensayos in vitro, inhiben una proteína que reduce la efectividad de tratamientos contra el cáncer.
La quimioterapia es un tratamiento poderoso contra diversos tipos de cáncer, pero su eficacia puede disminuir en pacientes que desarrollan resistencia a múltiples fármacos (MDR, por sus siglas en inglés). Esta resistencia está asociada a la sobreexpresión de una proteína denominada glicoproteína-P (P-gp). Un reciente estudio liderado por especialistas del CONICET ha desarrollado compuestos derivados de una planta nativa que inhiben la actividad de la P-gp en células de leucemia mieloide crónica resistentes, aumentando potencialmente la eficacia de los tratamientos oncológicos. El estudio fue publicado en Scientific Reports.
“La P-gp es una proteína de transporte presente en la membrana de varias células cuya función es proteger al organismo de compuestos tóxicos. Sin embargo, cuando una célula tumoral es tratada con quimioterapia, la cantidad de esta proteína aumenta, expulsando el fármaco administrado fuera de la célula y reduciendo la efectividad del tratamiento”, explica Cecilia Carpinella, investigadora del CONICET en el Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas (CIDIE, CONICET-UCC) y una de las autoras del estudio.
Actualmente, no existe un inhibidor comercial de la P-gp, ya que la mayoría de los candidatos han fallado en diversas fases de ensayos clínicos. “Es necesario continuar buscando nuevos fármacos seguros y eficaces para revertir la resistencia a múltiples fármacos”, señala Jerónimo Laiolo, becario posdoctoral del CONICET y primer autor del artículo.
En un trabajo previo, los investigadores encontraron que un compuesto extraído de la enredadera sudamericana Ligaria cuneifolia, conocida como “liga roja”, tenía actividad moduladora de la bomba P-gp. A partir de esta molécula, llamada betulina, diseñaron y sintetizaron dieciocho nuevos compuestos en colaboración con la Universidad de Patras, Grecia.
“Estos derivados se obtienen a través de estudios racionales y simulaciones computacionales. Tras evaluar su actividad, realizamos un análisis de relación estructura-actividad para identificar los grupos químicos que mejoran o disminuyen el efecto farmacológico, desarrollando así nuevas librerías de compuestos”, añade Carpinella.
Los investigadores evaluaron la capacidad de los dieciocho derivados para inhibir la P-gp mediante ensayos con células resistentes de leucemia mieloide crónica, identificando dos candidatos con alta potencia y baja toxicidad. Estos compuestos permitieron una acumulación significativa de doxorrubicina, un fármaco ampliamente utilizado en quimioterapia, en el interior de las células, logrando que la droga llegara al núcleo e indujera la muerte de la célula cancerosa.
“La información que aportamos sobre la estructura-actividad de estos fármacos puede ser la base para diseñar nuevos inhibidores de P-gp que ayuden a superar la resistencia a la quimioterapia y mejoren la eficacia del tratamiento del cáncer”, destaca Laiolo.
Dos décadas de investigación
Según Carpinella, “muchos de los compuestos utilizados en terapias clínicas provienen de plantas, ya sea en su forma natural o como plataforma para la síntesis de derivados. Sin embargo, solo el 1% de las casi 10,000 especies de plantas vasculares de Argentina ha sido evaluado farmacológicamente”.
El Laboratorio de Química Fina y Productos Naturales, establecido en 2005 en el Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sánchez Labrador S.J. (IRNASUS, CONICET-UCC) y ahora parte del CIDIE, se dedica a la búsqueda de compuestos bioactivos de plantas nativas de Argentina. Bajo la coordinación de Cecilia Carpinella, junto con Macarena Funes Chabán, Mariana Belén Joray y Adela María Luján, el laboratorio investiga la bioactividad de unas 160 plantas, evaluando su potencial antibacteriano, antitumoral, antiviral, y más.
“Seleccionamos plantas con poca información fitoquímica o farmacológica. Una vez colectadas e identificadas, obtenemos sus extractos y evaluamos su actividad. Luego, analizamos los extractos más potentes para identificar los compuestos responsables, estudiando su estructura química y mecanismo de acción. Estos compuestos sirven como base para sintetizar derivados con mayor efectividad o mejor biodisponibilidad”, explica Carpinella.
A veces, los investigadores encuentran compuestos con estructuras químicas nuevas o nuevas acciones farmacológicas para compuestos conocidos. Un ejemplo es el meliartenin, obtenido del extracto del paraíso, que mostró actividad insecticida y citotóxica.
Desde un enfoque de economía circular, la investigadora destaca la potencialidad de utilizar frutos y hojas del paraíso para productos insecticidas y compuestos farmacológicos, considerando que su madera se utiliza en la fabricación de muebles.
“La ciencia es silenciosa. No todo lo que investigamos llega inmediatamente al mercado; pero cuando algo se transfiere con éxito, es gracias a muchas investigaciones previas que contribuyen a solucionar problemáticas regionales y globales”, concluye Carpinella.
Referencias bibliográficas:
Laiolo, J., Graikioti, D.G., Barbieri, C.L., Joray, M.B., Antoniou, A.I., Vera, D.M.A., Athanassopoulos, C.M., Carpinella, M.C. (2024). Novel betulin derivatives as multidrug reversal agents targeting P-glycoprotein. Scientific Reports 14, 70. https://doi.org/10.1038/s41598-023-49939-9
Laiolo, J. Barbieri CL, Joray MB, Lanza PA, Palacios SM, Vera DMA, Carpinella MC. (2021). Plant extracts and betulin from Ligaria cuneifolia inhibit P-glycoprotein function in leukemia cells. Food and Chemical Toxicology 147, 111922. doi: 10.1016/j.fct.2020.111922.
Coria, C., Almiron, W., Valladares, G., Carpinella, C., Ludueña, F., Defago, M., Palacios, S. (2008). Larvicide and oviposition deterrent effects of fruit and leaf extracts from Melia azedarach L. on Aedes aegypti (L.) (Diptera: Culicidae). Bioresource Technology; 99(8): 3066-70. doi: 10.1016/j.biortech.2007.06.012.
