UCHILE/DICYT Estudiar el metabolismo celular en cáncer de mama, a fin de proporcionar evidencia científica sobre el contexto de las muertes asociadas a quimioterapias como consecuencia de la aparición de trombosis durante el tratamiento de la enfermedad. Este es el objetivo del proyecto que desarrollará durante los próximos tres años la alianza denominada MiBi (Interdisciplinary Group on Mitochondrial Targeting and Bioenergetics), integrada por los doctores Ramiro Araya-Maturana y Eduardo Fuentes, académicos de la Universidad de Talca; el Dr. Félix Urra, del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICBM) de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile; y el Dr. Jorge Martínez, del Laboratorio de Biología Celular y Molecular del Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos (INTA), también de la Universidad de Chile.
La investigación, financiada por el programa Anillos en Ciencia y Tecnología de la Agencia Nacional de Investigación y Desarrollo (ANID), evaluará si es posible inhibir la metástasis y la activación de plaquetas inducida por la estrategia terapéutica más habitual. El principal objetivo del proyecto, que además converge con diversos estudios apoyados con fondos públicos, entre ellos Fondecyt, y algunas colaboraciones internacionales, es estudiar la química asociada a moléculas que presentan efectos sobre el metabolismo, la migración celular en el cáncer de mamas y la interacción entre las plaquetas y las células tumorales activada por las quimioterapias.
Los científicos aspiran a detectar blancos terapéuticos para el desarrollo de fármacos útiles en este tipo de cánceres y que eviten este efecto adverso de los tratamientos convencionales. “El proyecto está enfocado en explorar el metabolismo tumoral en presencia de fármacos antitumorales utilizados en el transcurso de la quimioterapia y el efecto que esto tiene en la enfermedad. En el ámbito clínico, desconocemos los mecanismos moleculares de por qué ocurren los fracasos en la quimioterapia y las metástasis que esta induce”, detalló el Dr. Felix Urra.
El facultativo del ICBM de la Universidad de Chile precisó que la propuesta de la iniciativa es que en un porcentaje de los pacientes que no responde al tratamiento se produce una adaptación de la célula tumoral que deriva en el tránsito mortal de la enfermedad. Por ello, el objetivo de los investigadores es hallar compuestos químicos que permitan modular este proceso y, además, evitar los efectos “trombóticos” asociados. “En resumen, identificar en modelos experimentales in vitro qué posible blanco molecular puede ser importante para evitar este fenómeno”, afirmó el académico del programa de Farmacología Molecular y Clínica del Instituto de Ciencias Biomédicas.
Esta investigación permitirá potenciar la colaboración que ya venía desarrollándose entre los tres grupos de investigación. El Dr. Araya-Maturana, del Instituto de Química de Recursos Naturales de la Universidad de Talca, destaca además que la obtención de este financiamiento público logrará concretar el acceso a técnicas de frontera. “Con esto, podremos realizar trabajos de investigación de mayor calado; aumentar el número de trabajos e incorporar nuevas líneas de investigación en la interfaz células tumorales – plaquetas y su relación con la metástasis y trombosis; e incorporar la interacción con líneas de investigación en cáncer y en inmunología de los investigadores asociados”, comentó el especialista en química médica.
Relevó, por otra parte, que la importancia del proyecto no sólo se relaciona con los resultados o publicaciones que podrían materializarse una vez finalizado el período de tres años, sino también en el fortalecimiento de grupos de investigación independientes liderados por científicos jóvenes en ámbitos diversos, pero complementarios, como lo son la farmacología y la química médica.
Nueva generación de fármacos
En Chile, de acuerdo a datos de GLOBOCAN -un proyecto de la International Agency for Research on Cancer (IARC)– en el año 2020 se diagnosticaron 55 cánceres de mama por cada 100 mil mujeres y murieron en el año 17,3 mujeres por cada 100.000 pacientes. En total, los tumores mamarios matan a más de mil mujeres cada año en nuestro país, por lo que representa uno de los desafíos de salud pública más importantes en la actualidad.
El fracaso en las estrategias terapéuticas para el tratamiento del cáncer es, en el contexto del combate a la enfermedad, un enorme reto para la ciencia. Esta deficiencia terapéutica se relaciona con un proceso de metabolismo mitocondrial en la tumorigénesis, es decir, en el nacimiento del cáncer y su proceso de migración, clave para su agresiva expansión posterior. Esta se asocia, además, a una activación de plaquetas sanguíneas inducida por la quimioterapia. Pese a lo que sabemos de este fenómeno, aún faltan estudios para dilucidar tanto los procesos moleculares implícitos como nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a su reversión.
Por esto, explicó el Dr. Urra, las investigaciones en este campo apuntan al desarrollo de una nueva generación de fármacos, los denominados migrastásticos, es decir, aquellos capaces de alterar el metabolismo de las células cancerígenas para inhibir su proceso de migración, lo cual es fundamental debido al carácter irreversible de la patología en la actualidad.
El proyecto avanzará en tres etapas hasta finales de 2024. La primera de ellas, liderada por la Universidad de Talca, apunta a diseñar moléculas capaces de desbloquear el metabolismo de las células cancerígenas, lo que permitiría revertir el efecto migratorio de los fármacos utilizados en quimioterapia, vinculado con la inducción de la metástasis. “Desde el punto de vista de la química médica esperamos seguir reportando relaciones estructura/actividad farmacológica de compuestos orgánicos capaces de llegar a las mitocondrias y ejercer un efecto sobre las células tumorales, y también en cómo se ven afectadas las interacciones entre ellas y las plaquetas.
Este conocimiento permite diseñar de mejor manera moléculas orgánicas que tengan el efecto deseado, llegando en forma eficiente a las mitocondrias”, comentó el Dr. Araya-Maturana.
El académico subrayó que, en el plano farmacológico, la descripción de nuevas vías de señalización celular podría orientar la obtención de compuestos de vanguardia que, a su vez, podrían generar candidatos a nuevos medicamentos para el tratamiento de una patología de alta incidencia en todo el planeta.
En paralelo, otras dos fases marcarán el transcurso de la investigación. La primera de ellas apunta a indagar en las “vías de señalización” (o reacciones químicas de moléculas) involucradas en células tumorales y su fisiología mitocondrial pro migratoria; mientras que una tercera aspira a comprender cómo los medicamentos utilizados en la quimioterapia afectan la función de las plaquetas y, en esa condición alterada, permiten a las células tumorales migrar.
“Hay antecedentes de que, por ejemplo, cerca del 20 por ciento de mujeres con cáncer de mamas que progresan con su enfermedad y tienen un tratamiento de quimioterapia van a morir por eventos trombóticos asociados. Esa conjunción entre una disfunción cardiovascular y estas adaptaciones de las células tumorales es un fenómeno que no se estudia mucho, y no se saben los mecanismos por los que ocurre. Entender esos procesos celulares nos permitiría en el futuro reducir, esperamos, esa mortalidad”, afirmó el Dr. Félix Urra.
Problemática de salud pública
Los investigadores esperan identificar nuevos compuestos migrastáticos que actúen alterando la función mitocondrial de las células tumorales con un perfil de seguridad para aplicaciones in vivo, evitando este efecto quimioterápico no deseado descrito en algunos pacientes con cáncer de mamas con una respuesta positiva a la inhibición de la masa tumoral primaria.
El proyecto busca demostrar que el bloqueo de la fosforilación oxidativa por pequeñas moléculas dirigidas a las mitocondrias inhibe la metástasis del cáncer de mama y los pasos de activación de las plaquetas inducidos por la quimioterapia. Ya en 2018 un grupo de científicos que participa en este proyecto logró sintetizar una molécula que selectiva y específicamente alteraba la función de las mitocondrias, y que hoy es utilizada en laboratorios de todo el mundo con fines de exploración científica.
“Creemos que con MiBi vamos a poder encontrar moléculas que selectivamente puedan bloquear el metabolismo de células tumorales, evitando la activación de plaquetas. Además de poder describir estos mecanismos en publicaciones, esperamos que como producto final podamos encontrar una molécula que sea capaz de revertir este fenómeno celular inducido por los químicos usados en el tratamiento por cáncer”, señaló el Dr. Urra, investigador del ICBM.
El académico de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile añadió que no existen fármacos de este tipo en la actualidad, por lo que esperan consolidarse como un grupo de vanguardia a nivel global en farmacología mitocondrial asociada a quimioterapias. “Esperamos generar algún producto importante, tanto en el desarrollo de metodología como en el conocimiento estructural de moléculas pequeñas”, añadió el científico de la Universidad de Chile.
Cada año, en el mundo, se producen más de 2’2 millones de diagnósticos asociados a esta enfermedad, que hoy es el cáncer más común. Asimismo, es la causa más habitual de muerte en mujeres, según la Organización Mundial de la Salud. Las características que se asocian a un mayor nivel de riesgo incluyen la obesidad, consumo de alcohol, antecedentes familiares, exposición a radiación, antecedentes reproductivos y hormonales y consumo de tabaco. Sin embargo, alrededor de la mitad de los casos se desarrollan en mujeres sin factores de riesgo identificados, además de ser mujeres con 40 años de edad o más.
