Investigadores de ETH Zúrich identificaron una posible nueva diana terapéutica relacionada con la proteína GRK2. En modelos de ratón, el llamado “Compuesto 10” redujo la agregación de esta proteína, mejoró el funcionamiento de las mitocondrias y disminuyó la pérdida de neuronas. El hallazgo abre una nueva línea de investigación, aunque todavía está lejos de convertirse en un tratamiento para personas.
La enfermedad de Alzheimer continúa siendo uno de los principales desafíos de la investigación biomédica debido a su complejidad y al progresivo envejecimiento de la población. En este contexto, un equipo de investigadores de ETH Zúrich identificó una posible nueva vía para intervenir sobre los procesos celulares asociados a la neurodegeneración.
El estudio, publicado en la revista Cell Reports Medicine, se centró en una proteína denominada GRK2 y en su comportamiento en cerebros afectados por demencia y en modelos animales de Alzheimer. Los investigadores observaron una acumulación de una forma inactiva y agregada de esta proteína, asociada con alteraciones en el funcionamiento de las mitocondrias y con una mayor presencia de beta-amiloide.
A partir de estos resultados, el equipo desarrolló distintas moléculas capaces de interferir con la agregación de GRK2. Entre ellas destacó el denominado Compuesto 10, que fue evaluado en cultivos celulares y en modelos murinos.
Una proteína que cambia de comportamiento
La GRK2 es una enzima que participa en la regulación de múltiples funciones celulares. Está presente en distintos tejidos y también cumple funciones en el sistema nervioso.
El equipo liderado por Ursula Quitterer, profesora de Farmacología Molecular de ETH Zúrich, encontró que en muestras de tejido cerebral de personas con demencia se acumulaban cantidades elevadas de una forma fosforilada de GRK2, específicamente fosfo-S670-GRK2, que tendía a formar agregados. El mismo fenómeno fue observado en modelos de ratón utilizados para estudiar la enfermedad de Alzheimer.
Los investigadores plantean que estos agregados pueden afectar el funcionamiento de las mitocondrias, estructuras celulares encargadas de producir gran parte de la energía que necesitan las neuronas.
El estudio describe, además, una relación entre este proceso y dos características conocidas de la enfermedad: la acumulación de beta-amiloide y la proteína tau hiperfosforilada. Según los experimentos, estas alteraciones pueden favorecer la agregación de GRK2, mientras que la GRK2 agregada contribuye a la disfunción mitocondrial y a una mayor acumulación de beta-amiloide, generando un proceso que se retroalimenta.
El objetivo: romper el círculo de daño celular
Fue precisamente sobre este mecanismo donde los investigadores buscaron intervenir. Después de desarrollar y probar diferentes compuestos, el Compuesto 10 mostró una capacidad particularmente destacada para impedir que las moléculas de GRK2 formaran agregados. En los modelos experimentales, esta acción se relacionó con un mejor funcionamiento mitocondrial, una menor acumulación de beta-amiloide y una mayor conservación de la función neuronal.
En los ratones tratados, los investigadores observaron además una menor pérdida de neuronas y una mayor supervivencia. El efecto no se limitó al sistema nervioso: el equipo también reportó cambios favorables en la función cardíaca y algunos indicadores asociados al envejecimiento, entre ellos una menor aparición de canas en los animales.
Estos resultados son interesantes, pero deben interpretarse dentro de los límites del estudio: los experimentos no demuestran que el compuesto sea eficaz para tratar el Alzheimer en seres humanos.
Casi dos décadas detrás del hallazgo
La investigación tiene una historia poco habitual. El proyecto comenzó hace casi 20 años, a partir de muestras de tejido cerebral obtenidas durante cirugías de tumores en el Hospital Universitario Ain Shams, en El Cairo. Las muestras provenían tanto de personas con demencia como de pacientes sin esta condición y fueron utilizadas para estudiar posibles diferencias moleculares.
La extensión del trabajo también estuvo determinada por la necesidad de estudiar procesos asociados al envejecimiento. Los investigadores utilizaron ratones de entre aproximadamente 1,5 y 2 años, por lo que cada experimento podía requerir hasta dos años antes de obtener resultados suficientes para diseñar la siguiente etapa de investigación.
Para Quitterer, esta temporalidad refleja una de las dificultades centrales de investigar enfermedades neurodegenerativas: los mecanismos involucrados son múltiples y los resultados obtenidos en modelos experimentales deben superar numerosas etapas antes de poder evaluarse en personas.
¿Cuánto falta para que pueda convertirse en un tratamiento?
Por ahora, bastante. ETH Zúrich informó que el equipo presentó una solicitud de patente para el Compuesto 10 y que actualmente busca una empresa interesada en continuar su desarrollo. La investigación básica descrita en el artículo constituye, por tanto, un punto de partida para futuras etapas de desarrollo farmacológico, no el final del proceso.
Antes de pensar en un posible tratamiento para pacientes, será necesario determinar aspectos como la seguridad, la dosis adecuada, la farmacocinética y la eficacia del compuesto, además de superar las distintas fases de evaluación preclínica y clínica requeridas para cualquier nuevo medicamento.
La relevancia del hallazgo está, por ahora, en otro lugar: GRK2 aparece como una posible nueva diana molecular para intervenir sobre procesos asociados al Alzheimer, mediante un mecanismo diferente al de algunas de las estrategias terapéuticas actualmente estudiadas.
El propio equipo plantea que, si futuras investigaciones confirman estos resultados, el Compuesto 10 podría eventualmente evaluarse en combinación con otros tratamientos. Pero esa posibilidad pertenece todavía al terreno de la investigación.
Una nueva pieza para comprender el Alzheimer
Más que anunciar un nuevo medicamento contra el Alzheimer, el estudio aporta una pieza adicional al complejo rompecabezas de esta enfermedad.
La identificación de la agregación de GRK2 y su relación con la disfunción mitocondrial, la beta-amiloide y la pérdida neuronal abre una pregunta que deberá ser respondida en las siguientes etapas de investigación: ¿puede este mecanismo ser intervenido de manera segura y efectiva en seres humanos?
La respuesta aún no existe. Lo que sí existe es una nueva hipótesis terapéutica, respaldada hasta ahora por resultados obtenidos en células y modelos animales, que podría contribuir a ampliar las estrategias para enfrentar una de las enfermedades neurodegenerativas más estudiadas del mundo.
Referencia científica: Abd Alla J., Perhal A., Fu X., Langer A., El Faramawy Y. & Quitterer U. Analysis of GRK2 aggregation in the pathology of Alzheimer disease in animal models. Cell Reports Medicine, 2026, 7:102707.
DOI: 10.1016/j.xcrm.2026.102707.
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