AGENCIA FAPESP/DICYT – Un grupo de científicos del Laboratorio Nacional de Biociencias, perteneciente al Centro Nacional de Investigaciones en Energía y Materiales (LNBio-CNPEM) de Brasil, con sede en la localidad de Campinas, en el estado de São Paulo, se encuentra abocado a la búsqueda de un nuevo tratamiento para el COVID-19, el mal provocado por el nuevo coronavirus SARS-CoV-2. Esta estrategia, conocida como reposicionamiento de medicamentos, consiste en testear la acción antiviral de fármacos disponibles actualmente en el mercado con otras enfermedades.
Los cinco primeros medicamentos seleccionados tienen como blanco a una de las proteasas del virus, una enzima esencial en su ciclo de vida. Posteriormente, el grupo testeará otros fármacos en otros cuatro blancos moleculares con distintas funciones en el nuevo coronavirus.
El grupo forma parte de una red creada por el Ministerio de Ciencia, Tecnología, Innovación y Comunicaciones (MCTIC) de Brasil, que articula investigaciones sobre coronavirus que se llevan adelante en diversos laboratorios del país con el fin de hallar soluciones para la pandemia. Algunos de los científicos participantes trabajan en proyectos financiados por la FAPESP.
“En la RedVirus MCTIC, cada grupo participante tiene una misión. La nuestra es el reposicionamiento de medicamentos. Tan pronto como obtengamos los resultados, se les remitirán inmediatamente a otro grupo, que se encargará de los test en pacientes”, dice Daniela Barretto Barbosa Trivella, coordinadora científica del LNBio y una de las investigadoras que toman parte en el estudio.
“La proteasa que tenemos como blanco es responsable de un proceso que activa al virus, es decir, que lo vuelve capaz de infectar a las células y multiplicarse”, explica. Barbosa Trivella coordina un proyecto financiado por la FAPESP (Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo) que lleva adelante en colaboración con la Universidad de Nottinghan (en el Reino Unido), cuyo objetivo consiste en dilucidar el funcionamiento de receptores celulares considerados como potenciales blancos terapéuticos.
“Un medicamento nuevo puede tardar hasta 15 años para salir al mercado. Por eso optamos por esta estrategia, que constituye la mejor opción a corto plazo. La idea es utilizar fármacos ya aprobados para su aplicación en una determinada enfermedad para el tratamiento de otra. Es lo que sucedió con la hidroxicloroquina, que se prescribe contra la malaria, pero que se está aplicando experimentalmente contra el coronavirus”, dice Eduardo Pagani, gestor de innovación del LNBio.
Pagani explica que la ventaja de esta estrategia reside en que, de hallarse fármacos con potencial para tratar el COVID-19, la eficacia de su uso en el combate contra esta enfermedad podrá testearse directamente con los enfermos, toda vez que los entes reguladores, como la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria de Brasil (Anvisa), ya cuentan con toda la información de seguridad referente a estas drogas, cuyos ensayos en humanos se realizaron antes de que las mismas salieran al mercado.
Con todo, los científicos advierten que aún cuando estos medicamentos se encuentren disponibles en las farmacias, ninguno ha sido probado en humanos portadores del nuevo coronavirus. Por eso es fundamental que se conozcan los efectos en ese contexto, antes de que pueda aplicárselos en pacientes con COVID-19.
Cinco fármacos posibles
Para arribar a las primeras cinco drogas potencialmente eficaces contra el SARS-CoV-2, el grupo concretó una selección mediante simulaciones computacionales de 2.000 medicamentos ya aprobados para otros usos terapéuticos por la FDA (Food and Drug Administration), la agencia del gobierno de Estados Unidos que regula alimentos y fármacos.
“Durante más de un mes ejecutamos simulaciones que demandan una gran capacidad computacional. En ellas, la molécula debía primeramente encajarse en el denominado sitio catalítico de la proteasa y luego permanecer en dicho sitio tras una simulación de movimiento de las moléculas. Las que se mantuvieron conectadas siguieron en el protocolo. A las otras se las dejó de lado”, dice Paulo Sergio Lopes de Oliveira, investigador del LNBio responsable de la parte computacional de la investigación.
Lopes de Oliveira coordina el proyecto intitulado “Detección y caracterización de cavidades proteicas mediante computación paralela y descriptores moleculares”, financiado por la FAPESP.
Aparte de los equipamientos y de los recursos del proyecto actual, su equipo utilizó las computadoras adquiridas mediante una Ayuda a la Investigación, en la modalidad Equipamientos Multiusuarios, en el marco de un proyecto coordinado por Wilson Araújo da Silva Junior, docente de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo (FMRP-USP).
La simulación resultó en 16 fármacos con potencial terapéutico contra el virus. De ellos, se seleccionados cinco para ponérselos a prueba en células infectadas con el SARS-CoV-2. Entre los criterios para la selección se encontraba la disponibilidad de esas drogas en el mercado brasileño a un costo relativamente bajo.
Bioseguridad
Los test de la acción de los medicamentos en células infectadas están a cargo de Rafael Elias Marques Pereira Silva, investigador del LNBio y coordinador de dos proyectos financiados por la FAPESP: el primero sobre el potencial terapéutico de las quimiocinas y el segundo sobre infecciones con virus.
Estas pruebas se llevan a cabo en el Laboratorio de Estudios de Virus Emergentes (LEVE), con sede en el Instituto de Biología de la Universidad de Campinas (IB-Unicamp). El LEVE se encuentra bajo la responsabilidad de José Luiz Proença Módena, docente del IB-Unicamp y coordinador del proyecto intitulado “Patogénesis y neurovirulencia de virus emergentes en Brasil”, también financiado por la FAPESP. Este laboratorio se ubica en el nivel de bioseguridad 3 (NB3) en una escala que va hasta 4.
“Debido a la seguridad, los test son bastante exhaustivos, y deben realizarse prácticamente un por uno. Por eso la selección previa de fármacos es tan importante”, dice Trivella.
Participa también en las investigaciones Marcio Chaim Bajgelman, coordinador del Laboratorio de Vectores Virales (LVV) del LNBio. El investigador trabaja en el desarrollo de ensayos de pruebas de fármacos, con miras a realizar el seguimiento de la capacidad de entrada de los medicamentos en las células humanas. Chaim Bajgelman coordina un proyecto que cuenta con el apoyo de la Fundación.
Los investigadores ahora preparan otros cuatro blancos moleculares presentes en el virus para testearlos. Los llamados bioensayos estarán a cargo de Artur Torres Cordeiro, investigador en el LNBio, en proyecto también financiado por la FAPESP.
Por cada uno de los nuevos blancos, se realizarán nuevamente las simulaciones con las 2.000 drogas ya existentes. Se estima llegar a un total de 60 fármacos candidatos para la realización de las pruebas in vitro con los blancos aislados y con el virus. Entre uno y tres quedarán con recomendación para la concreción de ensayos clínicos.
Resulta estratégico hallar más de un fármaco para que el virus no desarrolle resistencia. En los tratamientos antivirales, como con el del VIH, por ejemplo, se aplican distintas combinaciones de fármacos que atacan a diferentes blancos moleculares del virus.
“Las drogas encontradas en esta investigación podrían combinarse entre sí o incluso con la hidroxicloroquina, por ejemplo, con el fin incrementar las probabilidades de cura”, dice Pagani.
Las pruebas con los primeros cinco candidatos ya están en marcha. Y los resultados se esperan para las próximas tres semanas.
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